近日，康復(fù)大學(xué)劉健康和西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院鄭焱、王雅等團(tuán)隊(duì)聯(lián)合在國(guó)際權(quán)威期刊《Advanced Science》發(fā)表重要成果，圍繞傳統(tǒng)中藥白鮮皮展開(kāi)深入研究，開(kāi)發(fā)出可改善銀屑病的新型納米制劑，并揭示其背后關(guān)鍵分子機(jī)制，為慢性皮膚病治療提供新思路和新方向。

一、研究背景：銀屑病治療的臨床困境與中藥白鮮皮的潛力

銀屑病是一種免疫介導(dǎo)的慢性皮膚病，全球患病率達(dá)2％－3％，復(fù)發(fā)率高達(dá) 98.4％，常伴隨皮膚畸形、功能障礙及多種并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者身心健康。目前臨床治療手段存在成本高、副作用大、長(zhǎng)期療效衰減等問(wèn)題，而外用藥物受皮膚屏障限制，透皮吸收效率極低。白鮮皮作為傳統(tǒng)中藥，在治療皮膚病方面擁有悠久歷史，其在銀屑病治療相關(guān)中藥復(fù)方專(zhuān)利中使用率高達(dá)38.36％。但白鮮皮水溶性差、生物利用度低，且長(zhǎng)期口服可能引發(fā)肝腎毒性，極大限制了其臨床應(yīng)用。

圖1 白鮮皮的作用靶點(diǎn)分析

二、核心成果：新型制劑突破中藥瓶頸，顯著改善銀屑病癥狀

為解決白鮮皮的應(yīng)用局限，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了基于白鮮皮的新型制劑（BXP－Fe （Ⅲ）ICPs，簡(jiǎn)稱(chēng) NB）。該制劑無(wú)需額外載體，能針對(duì)性改善白鮮皮的藥理缺陷：一方面提升了其在體內(nèi)的利用效率，另一方面可在銀屑病炎癥部位的酸性微環(huán)境中精準(zhǔn)釋放有效成分，避免健康組織受損；同時(shí)，制劑中的成分還能補(bǔ)充銀屑病患者表皮中顯著減少的鐵元素，協(xié)同輔助治療。

圖2 白鮮皮中幾種主要生物活性成分與Fe3＋自組裝形成NB

實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證顯示，無(wú)論是在細(xì)胞模型（M5 細(xì)胞因子誘導(dǎo)的人表皮角質(zhì)形成細(xì)胞）還是動(dòng)物模型（咪喹莫特 IMQ 誘導(dǎo)的銀屑病小鼠）中，這種新型制劑都能有效抑制角質(zhì)形成細(xì)胞過(guò)度增殖，減輕炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，顯著改善皮損外觀(guān)與病理特征。

圖3 NB對(duì)體內(nèi)體外銀屑病模型改善效果驗(yàn)證

三、機(jī)制揭秘：CTCF－HSP90AB1－STAT3 軸的精準(zhǔn)調(diào)控

為明確制劑的作用原理，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)新生蛋白質(zhì)組學(xué)分析，鎖定了熱休克蛋白90 α 家族 B 類(lèi)成員1（HSP90AB1）這一核心靶點(diǎn)——該蛋白在銀屑病患者皮損中表達(dá)顯著升高，是推動(dòng)疾病發(fā)展的關(guān)鍵分子。

圖4 新生蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)鑒定NB作用靶點(diǎn)HSP90AB1

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，新型制劑通過(guò)兩大途徑發(fā)揮作用：

（一）抑制分子伴侶復(fù)合物形成：HSP90AB1 需與輔助分子 CDC37 結(jié)合形成復(fù)合物，才能激活下游 STAT3、Akt 等關(guān)鍵信號(hào)蛋白（這些蛋白會(huì)促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和炎癥）。NB制劑能破壞二者結(jié)合，從而阻斷疾病進(jìn)展。

圖5 NB抑制分子伴侶復(fù)合物形成

（二）抑制HSP90AB1 轉(zhuǎn)錄：前期實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)NB下調(diào)了HSP90AB1的蛋白水平，通過(guò)CUT＆Tag技術(shù)表明NB可下調(diào)其轉(zhuǎn)錄因子 CTCF 的表達(dá)，進(jìn)而直接減少 HSP90AB1 的生成；

圖6 NB通過(guò)CTCF 抑制HSP90AB1 轉(zhuǎn)錄

值得注意的是，與臨床研究中常用的HSP90 抑制劑 AUY922 相比，該制劑的治療效果更優(yōu)，還能避免傳統(tǒng)抑制劑可能引發(fā)的 “熱休克反應(yīng)（HSR）”（一種代償性耐藥機(jī)制）。單細(xì)胞數(shù)據(jù)分析進(jìn)一步證實(shí)，CTCF 和 HSP90AB1 在銀屑病患者的角質(zhì)形成細(xì)胞、CD4?T 細(xì)胞中異常高表達(dá)，二者構(gòu)成的調(diào)控軸是銀屑病發(fā)病的核心環(huán)節(jié)。

圖7 銀屑病患者單細(xì)胞數(shù)據(jù)中CTCF和HSP90AB1的調(diào)控分析

這項(xiàng)研究不僅為銀屑病治療提供了更具針對(duì)性的新方案—— 既保留中藥白鮮皮的整體療效，又通過(guò)制劑優(yōu)化解決了其應(yīng)用瓶頸；更重要的是，首次揭示了 CTCF－HSP90AB1－STAT3 軸在銀屑病發(fā)病中的關(guān)鍵作用，為后續(xù)開(kāi)發(fā)靶向藥物提供了明確方向。未來(lái)，團(tuán)隊(duì)將進(jìn)一步推進(jìn)該制劑的臨床轉(zhuǎn)化研究，探索其在更多皮膚病中的應(yīng)用可能，助力傳統(tǒng)中藥的現(xiàn)代化發(fā)展，為患者帶來(lái)更安全、有效的治療選擇。

圖8 科學(xué)研究機(jī)制總結(jié)

本研究得到多項(xiàng)國(guó)家級(jí)和省部級(jí)項(xiàng)目資助，包括國(guó)家自然科學(xué)基金（張鉦沂82404138、劉健康32171102和31770917、鄭焱82273541、王雅82202308）、科技部國(guó)家科技重大專(zhuān)項(xiàng)（劉健康2025ZD0549700－2025ZD0549701）、中國(guó)博士后創(chuàng)新人才計(jì)劃（王雅BX20220247 to Y.W.）、陜西省科技計(jì)劃項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：張鉦沂S2024－JC－QN1459）、陜西省中醫(yī)藥管理局項(xiàng)目（鄭焱 項(xiàng)目編號(hào)：TZKN－CXPT－01）等。

（撰稿：韓文偉；審核：劉健康）